La prima struttura sanitaria della Sardegna, l'Hospital del Glorios Sant Antoni de la magnifica ciutat de Caller, che operava con molta probabilità già dal XIII secolo, fu anche la prima ad accogliere i malati di mente che vivevano qui a spese del municipio. L'isola non offriva nessun'altra alternativa: l'unica possibilità era quella di internare i propri congiunti presso i manicomi di Genova o Torino al costo di una retta che solo le famiglie più agiate potevano sostenere.
Il Sant'Antonio Abate, secondo la tradizione popolare, fu anche teatro di numerose eutanasie praticate sui maniaci considerati incurabili e, poiché i "decessi" avvenivano soprattutto nelle ore notturne, tale pratica prese il nome di "Su bror'e mesunotti", il brodo di mezzanotte. I locali dell'ospedale, cameroni sotterranei, quasi tombe, pieni di umidità, si rivelarono del tutto inadeguati a ricevere i malati, pertanto il Consiglio Provinciale riconobbe la necessità di dedicare un reparto specifico del costruendo ospedale civile di Cagliari, il San Giovanni di Dio progettato dal Cav. Gaetano Cima e inaugurato nel 1859, proprio ai cosiddetti folli, reparto che venne realizzato grazie al consenso e al contributo dei diversi Consigli Provinciali dell'isola e grazie alle generose donazioni di alcuni privati.
Ben presto la nuova sezione psichiatrica divenne per le famiglie dei pazienti l'unico sostegno nella difficile gestione della malattia tanto che, con l'andare degli anni, non fu più capace di contenere i ricoveri in costante aumento.
Pertanto, per ovviare al problema del sovraffollamento, il Consiglio della Provincia di Cagliari decise di stanziare fondi sufficienti alla realizzazione di un nuovo nosocomio e all'acquisto della località che lo avrebbe ospitato.
La scelta ricadde sul sito di Monte Claro, sito in cui, pochi anni prima, erano stati presi in affitto alcuni edifici e una tenuta che includeva la stessa Villa Clara situati nei pressi della località denominata"Is Stelladas" affinché vi venissero trasferiti i cosiddetti “pazienti tranquilli”.
Il nuovo manicomio sorse su un terreno collinare di forma trapezoidale sufficientemente vasto - vantava oltre 47 ettari di superficie - reso salubre da un fitto bosco di pinus marittima e collocato a giusta distanza dal centro abitato con l'intento di non essere solo un reclusorio in cui si custodiscono i matti al solo scopo di non nuocere, ma un vero e proprio moderno nosocomio.
L'ospedale di Villa Clara, progettato dall'ing. Stanislao Palomba e fortemente desiderato dal professor Giuseppe Sanna Salaris, direttore sanitario del reparto psichiatrico del San Giovanni di Dio e futuro direttore del nuovo manicomio, fu inaugurato il primo gennaio 1912 e da allora, per circa un secolo, varcarono i suoi cancelli ben sedicimila persone provenienti da tutta l'isola affette per qualunque causa da alienazione mentale, quando fossero pericolose a sé o agli altri o dessero pubblico scandalo e non fossero o non potessero essere convenientemente custodite e curate fuorché nei manicomi.
Una svolta epocale nella regolamentazione del trattamento medico della malattia mentale si ebbe con l'approvazione della Legge n°180 del 13 maggio 1978 che disciplinava gli Accertamenti e i trattamenti sanitari volontari e obbligatori: la cosiddetta "Legge Basaglia" impose infatti la chiusura dei manicomi e la realizzazione di servizi di igiene mentale pubblici affidando la cura dei malati psichiatrici a strutture territoriali.
Considerata la mancanza di centri alternativi che potessero accogliere i pazienti nell'immediato fu necessaria una fase di transizione durante la quale i primari dei manicomi furono chiamati a redigere un elenco in cui fossero indicati i nomi di quei pazienti che, a parer loro, dovessero necessariamente proseguire il ricovero e le terapie. Oltre a questi, da quel momento in poi, l'accesso fu consentito solo a coloro i quali fossero già stati ricoverati in passato affinché la popolazione manicomiale andasse via via estinguendosi.
Date le difficoltà oggettive incontrate nel concretizzare i principi della Legge Basaglia, fu solo vent'anni dopo, in data 18 marzo 1998 che Villa Clara chiuse definitivamente al pubblico con una solenne cerimonia a cui non mancarono di partecipare l'allora sindaco di Cagliari Mariano Delogu, l'arcivescovo Ottorino Alberti, l'assessore alla sanità Paolo Fadda ed un nutrito pubblico di curiosi.
Gli ultimi 248 ricoverati rimasti furono trasferiti in strutture assistenziali alternative e in case famiglia che gli offrirono, forse, una vita più dignitosa.